癫痫共患抑郁影响因素的meta分析-凯发国际一触即发

1. 引言

癫痫是大脑神经元高度同步化异常放电的慢性脑部疾病状态，是神经科常见疾病之一。随着对疾病认识的深入，发现癫痫患者除了癫痫发作以外，还存在精神、心理、认知等各个方面的问题，这就产生了癫痫共病。目前发现癫痫共同患病率远高于一般人群，高达63.4% [1]。抑郁症是癫痫患者非常常见的共患病，并且在所有年龄段的患病率都很高。但是我国对于成人癫痫共患抑郁的研究仍然缺乏，临床医生对于癫痫共患抑郁诊治仍缺乏足够的认识，使得临床上漏诊率高，患者病情未能得到及时的医治。因此，探讨癫痫患者共患抑郁的影响因素，有助于临床医生掌握防控措施，从而更全面准确地诊断和治疗共病。

2. 资料与方法

2.1. 文献检索

通过计算机检索中文数据库：中国知网(cnki)、万方数据库(wanfang)、中国生物医学文献数据库(cbm)、维普数据库(vip)；英文数据库：pubmed、embase、the cochrane library等数据库，全面搜集关于癫痫共患抑郁影响因素的相关文献。提取的核心数据包括经多变量矫正分析后的效应值or、95% ci值，利用stata17.0软件对纳入的文献展开meta统计学分析。

2.2. 检索策略

采用主题词、关键词检索，中文检索词：癫痫；癫痫症；抑郁；精神疾病；影响因素；危险因素；相关因素。英文检索词：epilepsy、seizure disorder、depression、mental illness、influence factors、risk factors、related factors。同时手动追踪相关文献的参考文献及相关会议记录等材料进行补充，以防漏检。

2.3. 纳入标准及排除标准

2.3.1. 文献纳入标准

纳入标准：(1) 年龄18~65岁；(2) 向患者讲明研究目的，取得知情同意，签署知情同意书；(3) 按照2014年国际抗癫痫联盟的癫痫诊断标准确诊为癫痫(参见《临床诊疗指南癫痫病分册2015修订版》)。

2.3.2. 文献排除标准

排除标准：(1) 癫痫发作期；癫痫之前已确诊严重的抑郁症，影响量表评定者；(2) 观察期间出现癫痫持续状态；长期吸烟、酗酒、药物滥用者；(3) 未签署知情同意书。

2.4. 文献筛选结果

计算机检索国内外数据库结果：共检索到2354篇文献，其中外文文献913篇，中文文献1441篇。首先去除重复文献369篇，阅读剩余文献的文题及摘要后筛除掉1609篇。仔细阅读全文后去除质量评价低、基本信息和数据不完整、诊断标准不明确、会议及综述类文献等356篇。最终纳入文献21篇，其中16篇为横断面研究，5篇为病例对照研究。

2.5. 文献质量评价

由两名研究者共同完成，病例对照研究采用纽卡斯尔–渥太华量表(newcastle ottawa scale, nos)评价纳入研究的质量。9^*为最高分，≥6^*视为高质量研究；横断面研究采用ahrq质量评价量表，≥8^*为高质量研究，4^*~7^*为中等质量研究，≤3^*为低质量研究。如两名研究员意见不同时，则由第三名研究者参与解决(见表1)。

table 1. document quality evaluation form

表1. 文献质量评价表

2.6. 数据提取

所选取文献中相关影响因素都进行了logistic多元回归分析，提取纳入文献的第1作者，年份，抑郁测评量表，研究类型，多元回归分析矫正后各影响因素的or、95% ci值(见表2)。

table 2. data extraction table

表2. 数据提取表

2.7. 统计学分析

采用stata17.0软件进行meta分析，选取经多变量分析矫正的影响因素的or (odds ratio)值及其95%置信区间(confidence interval, ci)作为统计分析效应量；运用i₂统计量查验各研究间的异质性，i₂ > 50%选择随机效应模型进行数据合并，反之选择固定效应模型，绘制森林图。采取漏斗图法评估发表偏倚，并逐一剔除其中一篇文献行敏感度分析。

3. meta分析研究结果

3.1. 发作频率对癫痫共患抑郁的影响

共纳入18项研究，横断面研究共14项，病例对照研究共4项，经过效应量合并后，显示纳入研究的异质性较高，故使用随机效应模型，结果显示具有统计学意义(p < 0.05, or = 1.868)。由于异质性大(p = 0.000, i₂ = 81.3%)，进行亚组分析，结果显示异质性降低，提示不同的发作频率分组(≥1次/月、>2次/月)可能是造成异质性大的原因，结果显示≥1次/月、>2次/月均具有统计学意义(前者p < 0.05，or = 2.918；后者p < 0.05，or = 1.992)；漏斗图提示各研究分布基本对称，纳入研究不存在明显发表偏倚。采用剪补法进行敏感性分析，因异质性大选用随机效应模型，采用linear法经过3次迭代，最终纳入5篇虚拟研究后重新进行meta分析，结果依然有统计学意义，没有发生逆转，因此meta分析结果稳定(见图1~4)。

figure 1. effect of seizure frequency on depression comorbid with epilepsy

图1. 发作频率对癫痫共患抑郁的影响

figure 2. effect of seizure frequency on depression comorbid with epilepsy (subgroup analysis)

图2. 发作频率对癫痫共患抑郁的影响(亚组分析)

figure 3. attack frequency (funnel plot)

图3. 发作频率(漏斗图)

figure 4. sensitivity analysis of seizure frequency

图4. 发作频率敏感性分析

3.2. 抗癫痫药物(antiepileptic drugs, aeds)种类对癫痫共患抑郁的影响

figure 5. effect of anti-epileptic drug types on depression comorbid with epilepsy

图5. 抗癫痫药物种类对癫痫共患抑郁的影响

figure 6. effect of anti-epileptic drug types on depression comorbid with epilepsy (subgroup analysis)

图6. 抗癫痫药物种类对癫痫共患抑郁的影响(亚组分析)

figure 7. funnel chart of anti-epileptic drug categories

图7. 抗癫痫药物种类漏斗图

共纳入7项研究，横断面研究共4项，病例对照研究共3项，经过效应量合并后，显示纳入研究的异质性较高，故使用随机效应模型，结果显示具有统计学意义(p < 0.05, or = 3.223)。由于异质性大(p = 0.000, i₂ = 90.5%)，进行亚组分析，结果显示异质性降低，提示不同的抑郁评估量表可能是造成异质性大的原因，结果显示应用汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression scale, hamd)的亚组分析具有统计学意义(p < 0.05, or = 7.674)，应用抑郁自评量表(self-rating depression scale, sds)及贝克抑郁量表ii (back depression inventory, bdi-ii)的亚组分析无统计学意义(前者p = 0.298，后者p = 0.106)；漏斗图提示各研究分布基本对称，纳入研究不存在明显发表偏倚。采用剪补法进行敏感性分析，因异质性大选用随机效应模型，采用linear法经过4次迭代，最终纳入4篇虚拟研究后重新进行meta分析，结果无统计学意义，发生逆转，因此meta分析结果存在不稳定性，未来需要纳入更多高质量文献进行研究(见图5~8)。

figure 8. sensitivity analysis of anti-epileptic drug types

图8. 抗癫痫药物种类敏感性分析

3.3. 病程对癫痫共患抑郁的影响

共纳入10项研究，横断面研究共8项，病例对照研究共2项，经过效应量合并后，显示纳入研究的异质性较高，故使用随机效应模型，结果显示具有统计学意义(p < 0.05, or = 1.202)。由于异质性大(p = 0.000, i₂ = 90.1%)，进行亚组分析，结果显示异质性降低，提示不同的抑郁评估量表及不同的研究类型可能是造成异质性大的原因，结果显示应用hamd抑郁量表及sds量表的亚组分析具有统计学意义(前者p < 0.05，or = 1.183，后者p < 0.05，or = 1.406)，应用bdi抑郁量表的亚组分析无统计学意义(p > 0.05)；漏斗图提示各研究分布基本对称，纳入研究不存在明显发表偏倚。采用剪补法进行敏感性分析，因异质性大选用随机效应模型，采用linear法经过2次迭代，最终纳入5篇虚拟研究后重新进行meta分析，结果无统计学意义，发生逆转，因此meta 分析结果存在不稳定性，未来需要纳入更多高质量文献进行研究(见图9~12)。

figure 9. the impact of disease course on depression comorbid with epilepsy

图9. 病程对于癫痫共患抑郁的影响

figure 10. the impact of disease course on depression comorbid with epilepsy (subgroup analysis)

图10. 病程对于癫痫共患抑郁的影响(亚组分析)

figure 11. funnel chart of disease course

图11. 病程漏斗图

figure 12. sensitivity analysis of disease course

图12. 病程敏感性分析

4. 讨论

癫痫是临床上的常见疾病之一，抑郁症是其最常见的共病性精神障碍[23]，研究表明，与其他疾病患者或普通人群相比，癫痫患者患精神合并症的风险更高[24]。有研究表明，癫痫、抑郁与神经炎症反应紧密相关。il-6及il-1β是抑郁症和癫痫共病中最重要的炎症分子。内源性il-1β及其受体在癫痫和抑郁共病中升高，并导致下丘脑–垂体–肾上腺轴极度活跃，这被认为是癫痫共病抑郁的机制之一[25]。此外，神经传递障碍机制在癫痫共患精神疾病中发挥着重要作用。癫痫和抑郁症共病时与谷氨酸含量增加，以及5-羟色胺水平的降低及其受体的改变有关。peng等[26]人发现癫痫患者谷氨酰胺异常及其代谢水平与抑郁严重程度呈正相关。hasler等[27]发现重度抑郁患者的前扣带皮层、右侧海马、内侧颞叶和颞上叶5-ht1a结合减少，提示5-ht1a受体结合减少可能加剧癫痫抑郁。

癫痫患者合并抑郁的患病率较高，本研究中发现发作频率与抑郁的发生相关，共纳入18项研究，横断面研究共14项，病例对照研究共4项，经过效应量合并后，显示纳入研究的异质性较高，故使用随机效应模型，结果显示具有统计学意义(p < 0.05, or = 1.868)。由于异质性大(p = 0.000, i₂ = 81.3%)，进行亚组分析，结果显示异质性降低，提示不同的发作频率分组(≥1次/月、>2次/月)可能是造成异质性大的原因，结果显示≥1次/月、>2次/月均具有统计学意义(前者p < 0.05，or = 2.918；后者p < 0.05，or = 1.992)，结果表明：发作频率越高，癫痫共患抑郁发生的可能性越大。国内的韩文杰等人研究表明发作频率是癫痫患者抑郁的危险因素[28]，这与本研究一致。aeds服用种类与抑郁症之间的关系仍然存在争议。此次研究中表明抗癫痫药物的种类的确是癫痫共患抑郁的影响因素，但是由于评估工具、具体药物服用数量、文献研究类型等不同造成研究结果存在争议。共纳入7项研究，横断面研究共4项，病例对照研究共3项，经过效应量合并后，显示纳入研究的异质性较高，故使用随机效应模型，结果显示具有统计学意义(p < 0.05, or = 3.223)。由于异质性大(p = 0.000, i₂ = 90.5%)，进行亚组分析，结果显示异质性降低，提示不同的抑郁评估量表可能是造成异质性大的原因，结果显示应用汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression scale, hamd)的亚组分析具有统计学意义(p < 0.05, or = 7.674)，应用抑郁自评量表(self-rating depression scale, sds)及贝克抑郁量表ii (back depression inventory, bdi-ii)的亚组分析无统计学意义(前者p = 0.298，后者p = 0.106)。抗癫痫药物(aeds)如左乙拉西坦、唑尼沙胺、拉莫三嗪、拉科酰胺、丙戊酸、唑尼沙胺等作为单一疗法或联合疗法，是大多数癫痫患者的首选治疗方法。willems等[29]研究表明，服用多种aeds的患者与抑郁症状相关，提示综合治疗可能加重抑郁。此外，本研究中病程对癫痫共患抑郁的影响，共纳入10项研究，横断面研究共8项，病例对照研究共2项，经过效应量合并后，显示纳入研究的异质性较高，故使用随机效应模型，结果显示具有统计学意义(p < 0.05, or = 1.202)。由于异质性大(p = 0.000, i₂ = 90.1%)，进行亚组分析，结果显示异质性降低，提示不同的抑郁评估量表及不同的研究类型可能是造成异质性大的原因，结果显示应用hamd抑郁量表及sds量表的亚组分析具有统计学意义(前者p < 0.05，or = 1.183，后者p < 0.05，or = 1.406)，应用bdi抑郁量表的亚组分析无统计学意义(p > 0.05)。baniya [22]等的研究认为病程与抑郁发生呈正相关，是癫痫患者抑郁发生的危险因素，与本研究结果相似。病程长，发作频繁给癫痫患者造成心理、行为障碍，产生自我怀疑，重者甚至有自杀倾向，在临床工作中，应告知患者家属注意防范，及时就医，临床上也应重视病程较长癫痫患者的心理状态，并加强对其的心理疏导。认知行为治疗、精神动力学治疗、人际关系治疗都可以作为对癫痫共患抑郁患者的系统性心理治疗[30]。

5. 结论

综上所述，发作频率、抗癫痫药物的种类、病程是癫痫共患抑郁的影响因素。通过此研究，有助于尽早实施对癫痫共患抑郁症的早期干预和康复，从而降低癫痫共患抑郁的发生率并提高个体的生活质量。

基金项目

吉林省发展和改革委员会基金项目(2021c018)。

notes

^*第一作者。

^#通讯作者。

参考文献